Leucemia crônica e Aguda
A leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos (leucócitos), geralmente, de origem desconhecida. Tem como principal característica o acúmulo de células jovens anormais na medula óssea, que substituem as células sanguíneas normais. A medula é o local de formação das células sanguíneas e ocupa a cavidade dos ossos, sendo popularmente conhecida por tutano. Nela são encontradas as células que dão origem aos glóbulos brancos, aos glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos) e às plaquetas.
Subtipos
As leucemias podem ser agrupadas com base em quão rapidamente a doença evolui e torna-se grave. Sob esse aspecto, a doença pode ser do tipo crônica (que geralmente agrava-se lentamente) ou aguda (que geralmente agrava-se rapidamente).
Leucemia Crônica: No início da doença, as células leucêmicas ainda conseguem fazer algum trabalho dos glóbulos brancos normais. Médicos geralmente descobrem a doença durante exame de sangue de rotina. Lentamente, a leucemia crônica se agrava. À medida que o número de células leucêmicas aumenta, aparecem inchaço nos linfonodos (ínguas) ou infecções. Quando surgem, os sintomas são brandos, agravando-se gradualmente. As leucemias crônicas também apresentam a forma mielóide e linfocítica. A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a mais comum das leucemias. Apesar de todos os avanços nos conhecimentos sobre a doença e na forma de tratamento, atualmente mais avançadas, não houve nenhuma mudança na sobrevida destes pacientes. A leucemia linfocítica crônica apresenta-se habitualmente no paciente com idade acima de 60 anos, motivo pelo qual muitas vezes o tratamento quimioterápico agressivo não é utilizado, atingindo-se assim índices de cura próximos de zero. Outro motivo que leva o tratamento a ser feito de forma paliativa é a característica da doença que, muitas vezes, não requer uma intervenção terapêutica, vivendo o paciente por volta de 20 anos sem maiores problemas.
Leucemia Aguda: As células leucêmicas não podem fazer nenhum trabalho das células sanguíneas normais. O número de células leucêmicas cresce rapidamente e a doença agrava-se num curto intervalo de tempo. De forma geral as leucemias agudas apresentam uma evolução muito rápida, sendo necessário o diagnóstico precoce e o tratamento rápido. Apesar de ser um tipo raro de câncer, a leucemia aguda apresenta um elevado índice de morte em pessoas abaixo da idade de 35 anos. A incidência das leucemias é semelhante por todo o mundo, sendo que, dentre as leucemias agudas, na mieloblástica tem ligeira predominância sobre a linfocítica. São mais predominantes nos homens, sendo maior o número de casos nos de raça branca. A idade de acometimento difere enormemente entre dois grupos, sendo a leucemia linfocítica aguda (LLA) muito comum até os 10 anos de idade e a leucemia mielóide aguda (LMA) muito comum na média de 65 anos de idade. O tratamento entre os dois grupos também é muito diferente. Além disso a leucemia mielóide aguda tem um pior prognóstico que a crônica.
As leucemias também podem ser agrupadas baseando-se nos tipos de glóbulos brancos que elas afetam: linfoides ou mieloides. As que afetam as células linfoides são chamadas de linfoide, linfocítica ou linfoblástica. A leucemia que afeta as células mieloides são chamadas mieloide ou mieloblástica. Combinando as duas classificações, existem quatro tipos mais comuns de leucemia:
Epidemiologia
Estimativas de novos casos: 11.370, sendo 5.050 homens e 4.320 mulheres (2014)
Número de mortes: 6.187, sendo 3.277 homens e 2.910 mulheres (2011 - SIM)
Leucemia linfoide aguda (LLA) representa cerca de 85% dos casos de leucemias em crianças, numa incidência de 1:25.000 indivíduos entre 0 a 14 anos. A faixa etária de maior freqüência está entre 2 e 5 anos
Causas
As causas da leucemia ainda não estão definidas, mas, suspeita-se da associação entre determinados fatores com o risco aumentado de desenvolver alguns tipos específicos:
Com relação aos fatores de risco, já citamos anteriormente os quimioterápicos, radioterapia e o próprio tratamento da Leucemia linfoide aguda (LLA). Acrescentam-se a esses os fatores bem definidos como: exposição às radiações ionizantes e ao benzeno, hábito de fumar. Um vírus (HTLV 1) tem sido identificado como causa de leucemia/linfoma. O vírus Epstein-Barr também tem sido relacionado com alguns tipos de leucemia. Deve-se lembrar as síndromes que também aumentam o risco como a de Síndrome de Down, anemia de Fanconi e ataxia-telangiectasia.
Diagnóstico (LLC, LMC, LMA, LLA)
Os exames utilizados para o diagnóstico são: hemograma, teste de coagulação sangüínea, testes químicos de rotina (eletrólitos, creatinina, etc.), esfregaço do sangue e da medula óssea e, em algumas vezes, a biópsia da medula óssea. Os estudos mais avançados como fenotipagem, citogenética e biologia molecular estão indicados.
• LLC
Para se confirmar o diagnóstico da LLC é necessário que sejam realizados exames nas células do sangue e, em muitos casos, da medula óssea.
Hemograma: a contagem de glóbulos brancos apresenta-se maior no sangue como resultado do aumento dos linfócitos. A contagem baixa de plaquetas e a diminuição de glóbulos vermelhos podem aparecer, mas essas são alterações leves no estágio inicial da doença.
Mielograma: trata-se da punção de uma pequena amostra da medula óssea que mostrará um aumento na proporção de linfócitos, freqüentemente acompanhado pela diminuição das células normais.
Exame citogenético ou cariótipo: é o estudo que detecta alterações nos cromossomos. Mesmo que não seja um exame obrigatório para o diagnóstico, este tipo de análise pode ajudar na avaliação da progressão da doença.
Imunofenotipagem no sangue ou medula óssea: distingue se os linfócitos que se acumulam são derivados da transformação maligna de um linfócito de linhagem de células B ou de células T, no processo de diferenciação. Esse exame é hoje fundamental para o diagnóstico correto e para diferenciar a LLC de outras doenças parecidas. Apesar de ser pouco frequente, a leucemia linfóide crônica de células T afeta a pele, o sistema nervoso e os gânglios linfáticos com maior frequência, e pode progredir mais rapidamente do que a leucemia linfóide crônica de células B.
• LMC
Para que o diagnóstico da doença seja estabelecido, o sangue (hemograma) e as células da medula (mielograma) devem ser examinados. A contagem de glóbulos brancos chega a níveis muito altos. O exame em microscópio das células sanguíneas coradas mostra um padrão característico dos glóbulos brancos: uma pequena proporção de células muito imaturas (blastos leucêmicos e promielócitos), e uma grande proporção de glóbulos brancos em processo de maturação e já totalmente maduros (mielócitos e neutrófilos).Uma amostra de medula (mielograma) deve ser examinada para confirmar os achados sanguíneos e para determinar se anormalidades cromossômicas estão presentes. O exame que determina o número e a anormalidade cromossômica é denominado citogenética. A presença do cromossomo Philadelphia nas células da medula óssea, um cromossomo 22 encurtado, altas contagens de glóbulos brancos e outros achados característicos na medula e no sangue confirmam o diagnóstico de leucemia mieloide crônica. A reação em cadeia da polimerase (PCR) é um exame muito sensível e pode detectar quantidades muito pequenas da alteração do DNA causada pela ruptura cromossômica na leucemia mieloide crônica.
• LMA
Hemograma completo: habitualmente apresenta baixas contagens de glóbulos vermelhos e plaquetas. Os glóbulos brancos podem estar baixos ou muito mais altos que o normal com a presença de “blastos” visualizados no sangue periférico quando vistos nomicroscópio.
Mielograma: punção da medula óssea que confirma o diagnóstico da leucemia. Os exames imunofenotipagem e citogenética completam o diagnóstico da doença.
• LLA
Para diagnosticar a doença, as células sanguíneas e da medula óssea devem ser verificadas. O exame por coloração das células sanguíneas e sua visualização por meio de um microscópio (citologia), normalmente irá mostrar a presença de linfoblastos. Isso será confirmado com o mielograma (punção da medula óssea), que quase sempre mostra células leucêmicas (blastos). As células sanguíneas e/ou da medula óssea também são utilizadas para determinar o sub-tipo de leucemia com a realização do exame citogenético (ou cariótipo) e de imunofenotipagem.
Fisiopatologia
A leucemia linfóide crônica resulta de lesão adquirida (não hereditária) no DNA de uma única célula, um linfócito, na medula óssea. A lesão no DNA da célula confere a ela maior capacidade de crescimento e sobrevivência, tornando-a anormal e maligna (leucêmica). O resultado desse dano é o crescimento descontrolado de células linfóides na medula óssea, levando invariavelmente ao aumento do número de linfócitos no sangue. Nas leucemias crônicas não há o impedimento da formação de células normais na medula óssea, por isso, células leucêmicas (com DNA danificado e de crescimento lento) e normais convivem ao mesmo tempo, o que explica a evolução mais lenta da leucemia linfóide crônica.
A leucemia mieloide crônica (também chamada de leucemia mielogênica crônica) é um tipo de câncer que afeta as células mieloides (subtipo de glóbulos brancos) presentes na medula óssea. A medula óssea é responsável pela produção de todas as células do sangue do nosso corpo, subdivididas em glóbulos vermelhos (hemoglobina), plaquetas e glóbulos brancos. Os três principais tipos de glóbulos brancos são granulócitos, monócitos e linfócitos e, no caso específico deste tipo de leucemia, as células anormais (malignas) se desenvolvem nas que dão origem aos granulócitos e monócitos, também conhecidas como células mieloides. Essa alteração no DNA das células mieloides proporciona uma vantagem às células malignas em termos de crescimento e sobrevivência, pois as células doentes passam a ter maior sobrevida do que os glóbulos brancos normais, que continuam em produção. Diferente da leucemia mieloide aguda, a leucemia mieloide crônica permite o desenvolvimento de outras células normais na medula óssea, sendo essa a explicação para a progressão menos severa da doença.
A leucemia mieloide aguda (LMA) é o resultado de uma alteração genética adquirida (não herdada) no DNA de células mieloides (subtipo de glóbulos brancos) em desenvolvimento na medula óssea. A leucemia mieloide aguda pode se desenvolver a partir das células pluripotentes em vários estágios de desenvolvimento. Os mieloblastos são células que perderam a capacidade de diferenciação, mas mantém a capacidade de multiplicação. Os principais subtipos estão descritos abaixo, e os exames realizados para estabelecer o diagnóstico nos mieloblastos leucêmicos são: citoquímica, imunofenotipagem e biologia molecular.
A Leucemia linfoide aguda (LLA) é o resultado de um dano genético adquirido (não herdado) no DNA de um grupo de células (glóbulos brancos) na medula óssea. As células doentes substituem a medula óssea normal. Os efeitos são o crescimento incontrolável e o acúmulo das células chamadas de “linfoblastos” (linfócitos imaturos) que perdem a capacidade de funcionar como células sanguíneas normais, levando a um bloqueio ou mesmo diminuição na produção de glóbulos vermelhos, plaquetas e glóbulos brancos na medula óssea. Com a redução da hematopoese, que é o sistema responsável pela produção das células sanguíneas na medula óssea, o organismo passa a apresentar alguns sinais e sintomas como anemia, manchas roxas, febre e/ou outros sintomas de infecção, dentre outros.
Sintomatologia
Leucemia linfóide crônica
Os sintomas em geral, aparecem gradualmente. Muitas vezes os pacientes são diagnosticados sem sinal algum, geralmente quando realizam hemograma em tratamento de outra doença ou em exames periódicos, de rotina, visto que no estágio inicial, a leucemia linfóide crônica tem pouco efeito no bem-estar da pessoa.
A maioria dos sintomas da LLC é provocada pela redução ou falta de células sanguíneas normais. Alguns deles estão relacionados à diminuição na produção de glóbulos vermelhos (hemoglobina), e o paciente pode apresentar falta de ar e cansaço fácil, quando realiza algum tipo de atividade física. Pode também apresentar perda de peso e alguns quadros de infecções recorrentes de pele, pulmões, rins e em outros órgãos, pois apesar de ter uma contagem alta de glóbulos brancos (células de defesa), elas não funcionam e não oferecem proteção contra infecções.
Outro sintoma comum é o aumento dos gânglios linfáticos (linfonodos), por isso é importante o toque nas regiões do pescoço e virilha. O aumento do fígado e baço é bastante lento e pode passar despercebido ao paciente, porém é freqüentemente observado no exame físico.
Leucemia mieloide crônica
A maioria dos sintomas da forma avançada de LMC se deve ao fato de as células doentes substituírem as células normais da medula óssea. Por causa disso, os pacientes não têm células sanguíneas e plaquetas suficientes, e podem apresentar certo mal-estar, cansaço fácil e notar falta de fôlego durante atividade física. Podem ainda apresentar palidez resultante da anemia; desconforto no lado esquerdo do abdômen devido ao baço aumentado (esplenomegalia); suor excessivo; perda de peso e intolerância a temperaturas mais altas. A doença é freqüentemente descoberta durante exames médicos periódicos.
Leucemia mieloide aguda
Os sintomas estão relacionados à diminuição na produção de células normais da medula óssea. Com a queda na produção de glóbulos vermelhos (hemoglobina), o paciente pode apresentar anemia que, por sua vez, causa palidez (mucosa pálida), cansaço fácil e sonolência. Já a diminuição na produção de plaquetas pode ocasionar manchas roxas em locais não relacionados a traumas, pequenos pontos vermelhos sob a pele ou sangramentos prolongados resultantes de pequenos ferimentos. O paciente que tem sua imunidade reduzida (queda na produção de glóbulos brancos) fica mais suscetível a infecções e pode apresentar febre.
Leucemia linfoide aguda
Os sintomas estão relacionados à diminuição na produção de células normais da medula óssea. Com a queda na produção de glóbulos vermelhos (hemoglobina), o paciente pode apresentar anemia que, por sua vez, causa palidez (mucosa pálida), cansaço fácil e sonolência. Já a diminuição na produção de plaquetas pode ocasionar manchas roxas em locais não relacionados a traumas, pequenos pontos vermelhos sob a pele (chamados de petéquias) ou sangramentos prolongados resultantes de pequenos ferimentos. O paciente que tem sua imunidade reduzida (queda na produção de glóbulos brancos) fica mais suscetível a infecções e pode apresentar febre.
Outros sintomas são:
• Fadiga, palidez, sonolência e cansaço fácil, decorrentes de anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos)
• Manchas roxas, sangramentos prolongados de pequenos ferimentos, pontos vermelhos sob a pele (diminuição das plaquetas)
• Febre e/ou outros sintomas de infecção (diminuição dos glóbulos brancos)
• Dores ósseas e nas juntas, causando dificuldade de andar
• Dores de cabeça e vômitos
• Aumento dos linfonodos (gânglios linfáticos)
• Aumento do baço (esplenomegalia)
Tratamento
• LLC
Quimioterapia
As medicações são utilizadas em alguns casos, dependendo do quadro geral de saúde do paciente, idade e a rapidez aparente da progressão da doença. Há, entretanto, cerca de 30 a 40% de pacientes que precisam de quimioterapia no início ou durante o acompanhamento médico.
Clorambucil (Leukeran): é ainda o medicamento mais utilizado mundialmente. Seu uso é recomendado em pacientes com altas contagens de linfócitos. É um medicamento de fácil uso e manuseio, administrado via oral, em doses pequenas diariamente ou em doses mais elevadas entre cinco a sete dias consecutivos no mês. O tempo de tratamento é definido pelo seguimento mensal do exame físico, hemograma e, se necessário, do exame da medula óssea. No Brasil também é o medicamento mais disponibilizado, com taxa de resposta bastante elevada: mais de 80% dos pacientes apresentam resposta clínica e laboratorial favorável. É um tratamento de baixo custo e praticamente sem risco.
Fludarabina (Fludara): é o segundo tratamento mais utilizado mundialmente. Tem a vantagem de induzir uma taxa de resposta maior do que o Leukeran e, praticamente, normalizar o hemograma na maioria dos pacientes. Apesar da taxa de resposta ser mais expressiva, o tempo de vida dos pacientes que trataram com a fludarabina não foi superior ao tempo de vida dos pacientes que empregaram o Leukeran. Não há, porém, dúvidas de que a fludarabina deva ser empregada nos pacientes que se tornarem não respondedores ao Leukeran.
Cladribina: é uma medicação alternativa à fludarabina e as taxas de resposta são próximas. Em curto prazo, a imunossupressão da cladribina é ligeiramente superior à da fludarabina.
Associação de quimioterapia: ciclofosfamida + vincristina + prednisona (COP) ou de ciclofosfamida + vincristina + doxorrubicina + prednisona (CHOP) são recomendadas para casos de doença progressiva após o Leukeran. O emprego do COP é indicado principalmente nos idosos que percebam alterações da função do coração que impossibilite o uso da doxorrubicina. Nos pacientes resistentes à fludarabina ou ao Leukeran, há chances de resposta por tempo geralmente limitado entre 6 a 12 meses com estas associações.
Prednisona: é indicada quando houver anemia hemolítica, que geralmente aparece entre 10 a 20% dos casos no diagnóstico ou ainda durante o seguimento e nos pacientes com número de plaquetas baixo. Comumente a anemia hemolítica e a plaquetopenia têm fundo autoimune na LLC e a prednisona resulta em controle dessas complicações.
Anticorpos Monoclonais: são proteínas feitas em laboratório e projetadas para se ligar a certas moléculas presentes na superfície das células leucêmicas e os já encontrados para o tratamento são:
Alemtuzumab (ou Campath 1-H, como é comercialmente conhecido): usado principalmente em pacientes com LLC que não estão mais respondendo aos tratamentos de quimioterapia padrão, mas também pode ser utilizado no início da doença. Pode mostrar-se especialmente útil em casos de LLC com deleção do cromossomo 17, que são muitas vezes resistentes ao tratamento padrão.
Rituximab (Mabthera): utilizado principalmente para tratar certos tipos de linfoma não-Hodgkin e que se tornou uma opção de tratamento para LLC. É mais freqüentemente usado junto com a quimioterapia, quer como parte do tratamento inicial ou como parte de um esquema em pacientes que apresentam recaídas com altas taxas de remissão.
Radioterapia
Tratamentos com radioterapia podem ser utilizados ocasionalmente para diminuir grandes massas de gânglios em locais que interferem com o funcionamento de alguma estrutura vizinha (como o ureter ou o intestino).
Cirurgia
Em alguns pacientes, a esplenectomia pode melhorar as contagens sanguíneas. Isso ocorre porque os linfócitos leucêmicos podem se acumular no baço e se tornarem um problema para o paciente. A retirada do baço nesses casos pode ser necessária, mas apenas quando forem esgotadas outras possibilidades terapêuticas, haja vista a importância deste órgão no sistema imunológico humano.
Transplante de Células Tronco Hematopoéticas (TCTH)
A decisão da realização de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH)(colocar o link do manual sobre transplante) depende das características da leucemia, da idade do paciente e dos riscos e benefícios do procedimento. A presença de fatores prognósticos desfavoráveis ou a recidiva (recaída) da doença habitualmente leva a uma abordagem terapêutica mais agressiva, podendo ser quimioterapia ou o TCTH.
Os efeitos benéficos se desenvolvem gradualmente por meses e parecem ser resultantes de um ataque imune dos linfócitos do doador contra as células da LLC. Conseqüentemente, as células-tronco doadas e as células imunes tornam-se dominantes. Essa metodologia é experimental e ocorre em alguns centros no Brasil.
• LMC
O objetivo do tratamento da leucemia mieloide crônica cromossomo Ph-positiva (Ph+) é a eliminação das células que contêm o cromossomo Ph e uma remissão completa.
Terapia Alvo
Nos últimos 10 anos, novas drogas que visam se ligar e destruir partes específicas das células cancerosas têm se tornado uma opção de tratamento padrão para muitas pessoas com câncer. Sabendo-se que a proteína tirosina quinase BCR-ABL é a causadora da LMC, as drogas que se ligam diretamente e inibem a BCR-ABL são conhecidas como inibidores da tirosina quinase e tornaram-se o tratamento padrão para a doença. A leucemia mieloide crônica tem sido tradicionalmente tratada com medicação única e possui uma resposta esperada de acordo com o tempo de tratamento com esta terapia padrão.
Inibidores de tirosina quinase
O primeiro inibidor sintetizado foi o mesilato de imatinibe (Glivec®). No Brasil hoje o Glivec® é a primeira indicação no tratamento. Vários outros inibidores da tirosina quinase foram desenvolvidos e, no Brasil, dasatinibe (Sprycel® )enilotinibe (Tasigna®) estão indicados àqueles pacientes que não respondem ao mesilato de imatinibe (Glivec®), quando ocorre recidiva da doença ou quando são intolerantes (efeitos colaterais não tolerados) ao tratamento com Glivec®.
Mesilato de imatinibe (Glivec®)
O mesilato de imatinibe age bloqueando os sinais que induzem a medula óssea a produzir uma grande quantidade de glóbulos brancos danificados. A boa atuação do imatinibe depende muito da fase da LMC Ph+. Ele pode ser prescrito para qualquer estágio da LMC Ph+, mas em geral é mais eficaz quando ministrado na fase crônica. Pode ser indicado em todos os pacientes com LMC Ph+, em qualquer idade (liberado para pacientes menores de 18 anos no Brasil a partir de julho/2011). O imatinibe age dentro das células do corpo para tratar a LMC Ph+ pelo bloqueio da mensagem (proteína Bcr-Abl) que o cromossomo Philadelphia envia à medula óssea. O imatinibe é uma molécula muito pequena que se liga à mensagem, ou seja, à proteína Bcr-Abl, bloqueando o sinal defeituoso. Como a mensagem não pode passar, isso pode impedir a medula óssea de produzir glóbulos brancos danificados em excesso. Isso pode também permitir que a contagem de todas as diferentes células sadias transportadas pelo sangue volte ao normal.
Essa droga tem se mostrado bastante efetiva nesses casos e hoje é a primeira escolha no tratamento. Estudos indicam que pacientes em tratamento com o mesilato de imatinibe (Glivec®) apresentam taxa de resposta citogenética completa em torno de 70% em 12 meses de tratamento e seu uso é indicado por longo tempo. É administrado via oral e é bem tolerado, sendo a maioria dos efeitos colaterais controlados sem necessidade de interrupção da terapia. Apresenta uma menor incidência de efeitos colaterais graves.
Dasatinibe (Sprycel®)
Dasatinibe (Sprycel®), outro inibidor da tirosina quinase, é chamado de segunda geração porque veio depois do imatinibe. Como o imatinibe, é tomado por via oral e está indicado no Brasil aos pacientes que não podem tomar imatinibe por causa dos efeitos colaterais ou porque a resposta ao tratamento padrão não é adequada.
Nilotinibe (Tasigna®)
Este é outro inibidor de segunda geração. Como o dasatinibe, esta droga está aprovada no Brasil para uso em pacientes que não podem tomar imatinibe ou que a resposta ao tratamento com imatinibe não é adequada.Não ingerir Tasigna com alimentos: deve ficar sem comer 2 horas antes e 1 hora após tomar a medicação, pois os alimentos podem alterar a quantidade de medicação no sangue e ser prejudicial.
Quimioterapia
A quimioterapia foi um dos principais tratamentos para pacientes com LMC, mas é indicada com menos freqüência, agora que os inibidores da tirosina quinase estão disponíveis. Entretanto, a quimioterapia pode ser usada para tratar a LMC quando o paciente não responde a nenhum dos inibidores da tirosina quinase. Ela também é usada como parte do tratamento durante um transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH).
Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH)
O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico está indicado nos pacientes que não respondem aos inibidores de tirosina quinase e possuam um doador HLA compatível. O melhor candidato para este tipo de transplante é um jovem paciente que tem um doador HLA compatível. Pacientes mais jovens tendem a tolerar este procedimento melhor do que os mais velhos.
• LMA
O principal objetivo do tratamento é atingir a remissão: ausência de células blásticas no sangue e na medula óssea. O tratamento consiste na administração de quimioterapia intensiva para se atingir este resultado, utilizando associações de quimioterápicos.
Quimioterapia
Terapia de indução: é a fase inicial do tratamento da LMA. Na maioria dos casos, o quimioterápico antraciclina (ex.: daunorrubicina, doxorrubicina ou idarubicina) é associado a citarabina (citosina arabinosídeo, Ara-C). O objetivo da terapia de indução é o de eliminar as células blásticas leucêmicas visíveis do sangue e da medula óssea. Caso as células blásticas ainda estejam presentes, é necessário um segundo curso de quimioterapia para eliminar as células blásticas da medula óssea. Normalmente, as mesmas medicações são utilizadas nesses dois cursos inicias de quimioterapia.
Terapia Pós-Remissão: é uma terapia intensiva e por curto tempo. Uma abordagem em uso é utilizar doses muito altas de citarabina administradas via intravenosa, assim que ocorre a remissão.
Quimioterapia intratecal: quando o revestimento da medula espinhal ou cerebral está envolvido, o tratamento requer quimioterapia intratecal. O líquido cefalorraquidiano é retirado e examinado para verificação de células leucêmicas, e administradas medicações quimioterápicas no líquor, principalmente o metotrexato e a citarabina. Esse procedimento minimiza a invasão liquórica de células leucêmicas, protegendo o sistema nervoso central (SNC).
Radioterapia
Geralmente utilizada em combinação com a quimioterapia, a radioterapia pode ser um tratamento eficaz para órgãos invadidos por células doentes como o sistema nervoso central. A radioterapia também pode fazer parte do tratamento combinado com quimioterapia para tratar a medula óssea doente antes do transplante de células tronco hematopoiéticas alogênico (TCTH).
Cirurgia
A cirurgia tem um papel muito limitado no tratamento da LMA. Além de uma possível biópsia do linfonodo, a cirurgia raramente tem qualquer papel no diagnóstico, uma vez que o mielograma ou a biópsia de medula óssea geralmente fazem o diagnóstico da doença. Muitas vezes, antes da quimioterapia implanta-se um cateter venoso central ou outro dispositivo de acesso venoso em uma veia de grande porte para facilitar o recebimento das fortes medicações.
Transplante de Células Tronco Hematopoéticas (TCTH)
Um transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH) alogênico é geralmente o tipo preferido de transplante para LMA, mas seu uso é limitado pela necessidade de um doador HLA compatível e também por seus efeitos colaterais, que são demasiado graves para a maioria das pessoas com mais de 55 a 60 anos de idade.
• LLA
A quimioterapia é a utilização de um conjunto de medicamentos para combater o câncer. O primeiro objetivo do tratamento é alcançar o controle da doença: remissão. Quando esse objetivo é alcançado, o paciente não apresenta mais sinais ou sintomas atribuídos à doença e não existe evidência de blastos leucêmicos no sangue ou na medula óssea. A hematopoese é restaurada e, com isso, a contagem das células sanguíneas retorna a níveis normais. A maioria dos pacientes recebe inicialmente a administração de quimioterapia intensiva para se atingir remissão e várias medicações são associadas ao tratamento do paciente. A sequência de medicações é denominada protocolo.
Quimioterapia
Terapia de indução: é a fase inicial do tratamento. O objetivo é destruir o maior número de células doentes (blastos) e com isso recuperar a medula óssea para a produção de células normais. Ao final, o paciente não demonstra qualquer sinal ou sintoma atribuído à leucemia e o mielograma apresenta menos de 5% de células doentes. Quando o paciente estiver neste quadro, denominamos remissão clínica completa(RCC).
Terapia pós-remissão: após a remissão, os pacientes são submetidos a ciclos de quimioterapia denominados consolidação e, posteriormente, a manutenção, sendo que o tratamento tem duração aproximada de dois anos.
Profilaxia de SNC: os blastos, nos casos de leucemia linfóide aguda, freqüentemente se agrupam no revestimento da medula espinhal e cerebral, chamado de meninge. Essas áreas do corpo, que são menos acessíveis à quimioterapia quando administrada por via oral ou intravenosa, têm sido chamadas de locais de santuário. Se a meninge não for tratada, as células leucêmicas podem se proliferar, levando à recidiva (leucemia meninge). O tratamento também deve ser direcionado por meio da injeção de quimioterapia diretamente no líquido céfalo raquiano (quimioterapia intratecal), ou por meio de radioterapia.
Radioterapia
Geralmente utilizada em combinação com a quimioterapia, a radioterapia pode ser um tratamento eficaz para órgãos invadidos por células doentes, como o sistema nervoso central. A radioterapia também pode fazer parte do tratamento combinado com quimioterapia para tratar a medula óssea doente antes do transplante de células tronco hematopoiéticas alogênico (TCTH).
Caso Clínico 1
Caso clínico - Dores em todo o corpo e palidez progressiva
Identificação: R.F.M., 3 anos e 9 meses, menina, branca, natural de Limeira (SP), residente em Campinas (SP)
Queixa principal: Dores em todo o corpo há dois meses e palidez progressiva há um mês.
História da doença atual: A mãe de R.F.M. conta que, há três meses, a criança acidentou-se, sofrendo fratura traumática da tíbia esquerda. Engessou a perna, havendo consolidação da fratura em trinta dias. Há dois meses, a criança queixa-se de dores ósseas difusas que não melhoram com o uso de analgésicos comuns. Paralelamente, a criança apresenta, desde do início das dores, febre baixa intermitente, cefaléia, vômitos freqüentes, anorexia, perda de quatro quilos e irritação, com prejuízo do sono. A mãe consultou uma pediatra, que, a partir do resultado do hemograma, diagnosticou "anemia discreta", prescrevendo sulfato ferroso. Visto que não houve melhora, R.F.M. foi encaminhada a um ortopedista, que repetiu a radiografia da perna esquerda, observando consolidação completa da fratura. Levantou-se a hipótese de se tratar de um distúrbio emocional, sendo a criança encaminhada a um psicólogo, com quem permanece sob tratamento. De um mês para cá, a mãe notou palidez que vem se acentuando. Há vinte dias, a criança recebeu injeção para gripe, por via intramuscular, sem que ocorresse formação posterior de hematoma.
Interrogatório sistemático: Não há referência a icterícia, sufusões hemorrágicas, sangramento das articulações. A criança não se queixa de dor abdominal, embora a mãe note que o abdômen está mais volumoso. Mostra indisposição para brincar e andar. Apresenta tosse seca, há cerca de dois meses, principalmente à noite, e prurido vulvar intenso. Evacua uma vez ao dia fezes normais. Não há menção de eliminação de vermes, prurido anal nem leucorréia.
Antecedentes pessoais: R.F.M. é a primeira filha de primeira gravidez. Não apresentou intercorrências no período neonatal. Teve sarampo. Não teve catapora. Apresenta amigdalites freqüentes, fazendo uso de antibióticos. Não há relato de hospitalização pregressa. Vacinação em dia.
Antecedentes familiares: Pais saudáveis. Tem um irmão com saúde. Avó materna faleceu de câncer de mama.
Hábitos de vida: Condições sócio-econômicas regulares. Mora em casa de cinco cômodos, com água encanada.
Exame físico: Criança com fácies de sofrimento. Irritada. Estado geral regular. Palidez cutâneomucosa+++/4+. Pele sem outras alterações. Escleróticas anictéricas. Acianótica. Hidratada.
Pressão arterial: 100 x 50 mmHg
Pulso radial: 92 bpm
Freqüência respiratória: 22 ipm
Temperatura axilar: 37,6°C
Peso: 16,4 kg
Altura: 1,05m
Cabeça e pescoço: Orofaringe sem anormalidades. Linfonodos cervicais palpáveis, múltiplos, móveis, elásticos, simétricos, não-coalescentes, com diâmetros de 0,5 cm e 1,0 cm.
Tórax: Tórax simétrico. Ausculta normal. Ritmo cardíaco regular, em dois tempos. Bulhas hiperfonéticas. Sopro sistólico +/4+ suave, no mesocárdio, sem irradiação. Linfonodos axilares palpáveis com as mesmas características dos linfonodos cervicais. Abdômen globoso. Fígado palpável até 4 cm do rebordo costal direito, de consistência endurecida. Baço palpável até 7 cm do rebordo costal esquerdo, de consistência endurecida. Linfonodos inguinais palpáveis, com as características antes descritas.
Genitália externa: Hiperemia e fissuras traumáticas da mucosa vulvar.
Aparelho locomotor: Marcha prejudicada pela dor. Ausência de sinais de fratura.
Sistema nervoso central e periférico sem alterações. Fundo de olho normal em ambos os olhos.
Que hipóteses diagnósticas podem ser levantadas?
Com base nos dados da anamnese e do exame clínico, pode-se aventar as seguintes hipóteses:
» Febre reumática
» Artrite reumatóide juvenil
» Neuroblastoma
» Leucemia aguda
A hipótese de febre reumática baseia-se na história de dores ósseas difusas, no antecedente de amigdalites de repetição e na presença de febre e de sopro cardíaco. Sabe-se, entretanto, que a febre reumática é rara em crianças com menos de 5 anos de idade, cursa com poliartrite, apresenta sinais de doença infecciosa aguda e manifesta sopro cardíaco de tonalidade alta e sinais de insuficiência aórtica ou mitral. Além disso, a hepatesplenomegalia com as características descritas no exame de R.F.M. não compõe o quadro clínico da febre reumática. Nesta, a febre é alta, e a dor cede com o uso de analgésicos comuns. Assim, a suspeita de febre reumática é incompatível com o quadro clínico apresentado por R.F.M.
A artrite reumatóide juvenil caracteriza-se, além da artrite, por manifestações extra-articulares. Afeta mais o sexo masculino e tem início em torno dos 5 anos de idade. Os pacientes apresentam febre alta, com grandes flutuações diurnas, que antecede em semanas ou meses a artrite. A dor regride com o uso de salicilatos. Freqüentemente, detecta-se linfadenomegalia generalizada e hepatesplenomegalia. O comprometimento cardíaco dá-se mais por pericardite do que por miocardite. As manifestações sistêmicas são autolimitadas. R.F.M. não apresenta quadro clínico compatível com artrite reumatóide juvenil, pois a febre é baixa, a dor é rebelde aos analgésicos comuns, não há manifestações de artrite, a anemia é grave, e o fígado e o baço têm consistência endurecida.
O neuroblastoma é um tumor que cursa com dores ósseas, queda do estado geral, febre intermitente, anorexia, emagrecimento e palidez. O comprometimento hepático é freqüente neste tumor. A massa palpável é achado comum no neuroblastoma abdominal, porém a esplenomegalia não compõe o quadro clínico deste tumor. A linfadenomegalia observada no neuroblastoma é sempre metastática, ocorrendo em geral em linfonodos ou, eventualmente, em cadeias linfáticas isoladas. A linfadenomegalia generalizada não é compatível com o diagnóstico de neuroblastoma.
A possibilidade de anemia falciforme neste caso sequer foi considerada, em virtude de vários aspectos clínicos do mesmo: a falta de antecedentes de oclusão venosa e/ou de anemia crônica em uma criança de quase 4 anos de idade, e o fato de que o quadro ósseo doloroso que acompanha a anemia falciforme perdura alguns dias, visto que a crise de falcização é sempre auto-limitada, não originando dor óssea de evolução crônica.
A hipótese diagnóstica mais provável, no caso de R.F.M., é de leucemia aguda, baseando-se na presença de dores ósseas, anemia intensa, linfadenomegalia generalizada, hepatoesplenomegalia, febre baixa intermitente e comprometimento do estado geral. Vale ressaltar que a ocorrência de dois destes achados já alerta para o diagnóstico de leucemia, devendo o médico solicitar exame do sangue periférico e, caso este não elucide o diagnóstico, solicitar um mielograma.
O exame do sangue periférico pode fazer o diagnóstico de leucemia, quando estão presentes células leucêmicas circulantes. O número de leucócitos é muito variável, podendo até ocorrer leucopenia. O achado de neutropenia, associada ou não a plaquetopenia e/ou anemia, sugere o diagnóstico de leucemia, porém o diagnóstico definitivo e a classificação da leucemia são sempre obtidos pelo mielograma. Em alguns casos a morfologia das células leucêmicas não permite definir sua origem celular (mielóide ou linfóide) ou seu estágio de diferenciação, sendo necessário realizar-se a imunofenotipagem dessas células por imunocitoquímica ou citometria de fluxo em amostras de sangue periférico ou medula óssea. A tipagem imunológica das leucemias é utilizada também na identificação dos subtipos de leucemias linfóides (linfócitos B, T ou nulos). Essas informações são importantes para a escolha do melhor esquema quimioterápico, que varia de acordo com o subtipo de leucemia. A imunocitoquímica e a citometria de fluxo são exames caros e com indicações bem definidas, conseqüentemente, restritos a centros de referência para o diagóstico e tratamento de leucemias.
Observe os resultados dos exames hematológicos realizados em R.F.M.:
» Hemograma: Hemoglobina = 6,7 g/dl
Glóbulos vermelhos com normocitose e normocromia
Reticulócitos = 0,1%
Leucócitos = 14.700/mm3 com 76% de linfoblastos
Contagem de plaquetas = 42.000/mm3
» Mielograma: A punção medular foi realizada na espinha ilíaca posterior. O exame microscópico evidenciou intensa depleção dos tecidos eritróide e granulocítico, com presença de 95% de linfoblastos pequenos, arredondados e com raros nucléolos. Megacariócitos ausentes. Na maioria dos blastos, o PAS positivo e a peroxidase negativa atestaram a origem linfóide dos mesmos. A caracterização imunológica dos linfoblastos evidenciou a predominância de células não-T e não-B.
» Conclusão: leucemia linfóide aguda L1 (classificação FAB).
Confirmado o diagnóstico, foram solicitados os exames de avaliação do risco da doença, cujos resultados foram:
Exame do líquido cefalorraquidiano normal, não tendo sido encontrados blastos no exame citológico.
Radiografia do tórax em PA e perfil normal, não sendo observada massa mediastinal.
Radiografia do esqueleto - Ossos longos com bandas metafisárias em tíbias e ulnas, não se evidenciando áreas de lise óssea.
Com esses dados, configurou-se um quadro de leucemia linfóide aguda de baixo risco, o que significa bom prognóstico. Isto porque a ocorrência de leucocitose acima de 50.000/mm3, a presença de leucemia em sistema nervoso central e a presença de massa mediastinal são fatores que, isolados ou associados, definem o alto risco da doença, de prognóstico sombrio.
Considerações terapêuticas
Após a realização dos exames complementares de avaliação das funções hepática e renal, iniciou-se a poliquimioterapia de indução da remissão. Em quatro semanas de tratamento, R.F.M. já caminhava e não apresentava dores ósseas nem visceromegalias. O mielograma estava normal. R.F.M. também foi submetida ao tratamento profilático da neuroleucemia. O tratamento de manutenção estendeu-se por dois anos e meio, quando foi suspensa a quimioterapia.
As crianças de grupo etário entre 2 e 10 anos de idade, portadoras de leucemia linfóide aguda de baixo risco, apresentam hoje, em nosso meio, um índice de cura em torno de 70%. As bases da terapêutica são a poliquimioterapia e a profilaxia da neuroleucemia, através da radioterapia do sistema nervoso central, associada a injeções intratecais de quimioterápico.
As crianças com idade inferior a 2 anos ou superior a 10 anos e aquelas com leucemia de alto risco têm menores chances de cura. Estima-se, nestes casos, um índice de 30 a 50% de cura, utilizando-se os mesmos métodos terapêuticos.
Passados seis anos do diagnóstico de leucemia, R.F.M. continua sob controle anual, não tendo, até o presente momento, apresentado recidiva da doença ou aparecimento de segunda neoplasia, ocasionalmente induzida pela quimioterapia ou radioterapia.
Entretanto, vale ressaltar que houve retardo diagnóstico. O primeiro pediatra procurado não valorizou os sintomas relatados nem analisou devidamente o resultado do hemograma. Felizmente, a doença ainda foi diagnosticada em fase de baixo risco.
Observe as informações obtidas do hemograma que orientou a prescrição de sulfato ferroso para R.F.M. Identifique quais os dados que poderiam ter alertado o pediatra para o diagnóstico de leucemia:
» Hemoglobina = 9,8/dl
» Microcitose+. Hipocromia+
» Leucócitos = 6.800/mm3 (basófilos, 0%; eosinófilos, 1%; mielócitos, 0%; jovens, 0%; bastonetes, 0%; segmentados, 12%; linfócitos, 79%; monócitos, 8%)
» Plaquetas normais
Caso Clínico 2
Mulher com 63 anos apresentou manchas na pele, hemorragias gengivais e genitais, além de muita fraqueza e confusão mental. Há uma semana tem febre e muita sudoração. O médico examinou a paciente e solicitou o hemograma.
A série vermelha do hemograma apresentou os seguintes resultados:
Eritrócitos: 3,2 x 10^6 /mm^3
Ht: 25%
Hb: 8,2 g/dl
VCM: 78
HCM: 25
Morfologia: anisocitose dimórfica com microcitos e macrócitos. Poiquilocitose com acantócitos, dacriócitos e esquizócitos. Hipocromia moderada.
A série branca apresentou leucocitose acentuada com expressiva presença de blastos:
Leucócitos: 193,0 x 10^3/mm^3
Blastos: 78%
Promielócito: 3%
Mielócito: 0%
Metamielócito: 2%
Bastonetes: 5%
Segmentados: 8%
Basófilo: 1%
Eosinófilo: 1%
Linfócito: 1%
Monócito: 1%
Esfregaço de Sangue Periférico
Pergunta-se:qual sua análise dos leucócitos?
Há predominância de blastos?
Você poderia identificar o(s) tipo(s) de blastos? Porque?
O hemograma indica que tipo de leucemia? Justifique sua resposta.
Que tipos de análises complementares você sugeriria?
Resposta:
O esfregaço mostra predomínio de blastos com mais de um nucléolo. Há grânulos nos blastos bem como
bastão de Auer, fatores que confirmam ser mieloblastos. O hemograma é sugestivo de Leucemia Mielóide Aguda , devido ao grande número de blastos e também ao hiato leucêmico. Os exames complementares sugeridos são punção de medula óssea e citoquímica de mieloperoxidase.
Esfregaço de Mielograma
Citoquímica positiva para peroxidase: coloração de grânulos e bastão de Auer.
Conclusão:
Trata-se de Leucemia Mielóide Aguda pelas seguintes razões:
leucocitose acentuada com hiato leucêmico
presença prevalente de blastos
blastos com Bastões de Auer visualizados no esfregaço de medula óssea corado pelo corante de rotina
hematológica e comprovado por citoquímica específica.
Depoimentos
Por: Leonardo Bruno Federico
"Bom dia a todos,
Mais uma vez eu passo aqui para deixar votos de força a todos que passam pela mesma situação em que eu estive um dia.
Ha 3 anos tive LLA-T, fiz 8 duras internações para o tratamento com quimioterapia e 2 longos anos de manutenção. Durante a manutenção pude, com acompanhamento dos meus médicos, fazer meu MESTRADO e hoje fazendo apenas o controle estou fazendo meu DOUTORADO."
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Referências Bibliográficas
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