Maria Cecília

Comparação entre Hemofilia A e Doença de von Willebrand

As Doenças e Suas Diferenças

Hemofilia A

Esta doença é causada pela deficiência de fator VIII, resultante de herança genética ligada ao cromossomo X, localizado na porção 2.8 do braço longo do cromossomo e é transmitida quase exclusivamente a indivíduos do sexo masculino por mãe portadora (maioria dos casos), aparentemente normal.

A Hemofilia é um distúrbio genético marcado por um sangramento prolongado devido à diminuição ou ausência do fator de coagulação necessário para formação do coágulo sanguíneo.

                Basicamente, a hemofilia A é um transtorno de coagulação, deficiência recessiva ligada ao sexo, do fator VIII de coagulação.

Como a maioria recessiva ligada ao sexo, cromossomopatias X, é mais provável a hemofilia ocorrer em homens do que em mulheres. Isso ocorre porque as mulheres têm dois cromossomos X, enquanto os homens têm apenas um, de modo que o gene defeituoso está garantido a se manifestar em qualquer homem que o carrega. Como as mulheres têm dois cromossomos X e hemofilia é rara, a chance de uma mulher ter duas cópias defeituosas do gene é muito remota, por isso as mulheres são quase exclusivamente portadoras assintomáticas da doença. Mulheres portadoras podem herdar o gene defeituoso de ambos a sua mãe ou pai, ou pode ser uma mutação nova. Embora não seja impossível uma mulher ter hemofilia, é incomum: uma mulher com hemofilia A ou B, teria que ser a filha de ambos hemofílicos transportadores homem e mulher.

Veja abaixo um esquema:

A hemofilia reduz os níveis do fator de coagulação do plasma sanguíneo3 dos fatores de coagulação necessários para um processo de coagulação normal. Assim, quando um vaso sanguíneo é lesado, a sarna temporária se forma, mas os fatores de coagulação em falta evitam a formação de fibrina, que é necessária para manter o coágulo do sangue. Um hemofílico não sangra mais intensamente do que uma pessoa sem ele, mas pode sangrar por muito mais tempo. Em hemofílicos graves, mesmo uma pequena lesão pode resultar em perda de sangue durando dias ou semanas, ou mesmo nunca curar completamente. Em áreas como o cérebro ou articulações internas, isso pode ser fatal ou permanentemente debilitante.

Doença de von Willebrand

dfsfssf Doença de von Willebrand é uma doença hemorrágica hereditária causada por uma diminuição ou uma disfunção da proteína chamada de fator de von Willebrand (FvW). Isto ocorre devido à mutação no cromossomo 12 e é caracterizada por deficiência qualitativa ou quantitativa do fator de von Willebrand. A diversidade de mutações leva ao aparecimento das mais variadas manifestações clínicas possibilitando a divisão dos pacientes em vários tipos e subtipos clínicos. A coagulopatia se manifesta basicamente através da disfunção plaquetária associada à diminuição dos níveis séricos do fator VIII coagulante. Existindo também casos raros de doença de von Willebrand adquirida. Foi descrita pela primeira vez em 1925 pelo médico finlândes Erik Adolf von Willebrand.

A doença de von Willebrand (DvW) é um distúrbio hereditário caracterizado por uma lentidão anormal da coagulação do sangue. Pacientes com a doença de von Willebrand podem ter sangramentos espontâneos e prolongados em nariz e gengiva. Se diferencia da Hemofilia A por afetar tanto homens como mulheres.

A DVW é herdada como caráter autossômico dominante, resultante de mutações no gene que codifica o FVW, localizado no cromossomo 12, porção 12p12. Como dito anteriormente, a diversidade de mutações leva ao aparecimento das mais variadas manifestações clínicas, possibilitando a divisão dos pacientes em vários tipos e subtipos clínicos. O tipo I é o mais comum, entre 60 a 80% defeito quantitativo. O tipo II acomete entre 20 a 30% defeito qualitativo. É o tipo III é o mais grave caracterizado pela deficiência total de FvW. O paciente tem sangramento profundo. Os tipos I e II apresentam herança autossômica dominante, enquanto que o tipo III é herdado como variante recessiva. A coagulopatia se manifesta basicamente através da disfunção plaquetária associada à diminuição dos séricos do fator VIII coagulante.

Epidemiologia

Hemofilia A

A hemofilia A é a forma mais comum de desordem, presente em cerca de 1 em 5.000-10.000 nascimentos do sexo masculino. A incidência da hemofilia A é de 1 entre 10.000 nascimentos. Cerca de 85% dos hemofílicos são portadores de Hemofilia A.

Segundo cifras da Organização Mundial da Saúde (OMS), representa 85% a 90% dos casos divulgados internacionalmente.

Doença de von Willebrand

A doença de von Willebrand é a doença hemorrágica mais comum e atinge cerca de 2% da população mundial, DvW ocorre em 1 cada 100 pessoas. Atingindo igualmente ambos os sexos porém mulheres tem mais probabilidade de ter a doença diagnosticada pelas manifestações durante a menstruação. No Brasil, esta doença parece ser subdiagnosticada, pois, o número de casos reportados é bastante inferior ao de hemofílicos.

Fisiopatologia

Hemofilia A

Sendo um distúrbio genético, o gene do fator VIII foi mapeado no braço longo distal do cromossomo X e clonado. A clonagem e o sequenciamento do gene levaram à várias deduções. Pacientes com mutações non-sense normalmente desenvolvem hemofilia severa, enquanto aqueles com mutações de sentido trocado (missense) normalmente possuem uma doença relativamente branda. Isso é esperado, porque mutações "sem sentido" (non-sense) produzem uma proteína truncada, enquanto mutações "missense" produzem a substituição de um único aminoácido sem um efeito dominante negativo. Cerca de 45% dos casos severos de hemofilia A são causados por uma inversão cromossômica que quebra o gene do fator VIII. Outros 5% de pacientes possuem deleções, as quais normalmente levam à doença relativamente severa. 

Hematomas são vistos frequentemente. Hemartroses (sangramento nas articulações) são comuns em articulações tais como tornozelos, joelhos, quadris e cotovelos. Elas são frequentemente dolorosas, e episódios repetidos podem levar à destruição da sinóvia e à diminuição da função articular. Sangramentos intracranianos também são comuns, e, antes do advento de um tratamento efetivo para os episódios de sangramento, essa era a causa que levava à morte entre os hemofílicos. Deve ser enfatizado que a atividade plaquetária é normal em hemofílicos, de modo que lacerações e abrasões secundárias normalmente não levam a um sangramento excessivo. Em geral os sintomas são episódios de sangramento interno ou externo, que são chamados de "sangrias". Pacientes com hemofilia mais grave sofrem sangramentos mais graves e mais frequentes, enquanto os pacientes com hemofilia leve geralmente sofrem os sintomas mais leves, exceto após a cirurgia ou trauma grave. Hemofílicos moderados têm sintomas variáveis ​​que se manifestam ao longo de um espectro entre formas graves e leves.

Doença de von Willebrand

A DVW foi descrita pela primeira vez em 1926, por Eric von Willebrand, como uma doença hemorrágica hereditária em membros de uma família proveniente da ilha de Föglö, localizada entre a Finlândia e a Suécia.  O Fator de von Willebrand  é uma glicoproteina produzida pelas Células endoteliais e megacariocitos e esta presente no plasma e nas plaquetas na forma de multímetros. Sua função é : a) liga-se ao colágeno do subendotelio e as plaquetas promovendo a formação do tampão plaquetario no local de lesão endoteloial; b) ligar e transportar o fator VIII, protegendo de sua degradação plasmática.

O distúrbio então afeta basicamente o componente primário da hemostasia, pelo prejuízo à adesão plaquetária. O fator de von Willebrand é um multímero que circula no plasma sanguíneo em uma concentração aproximada de 10 mg/ml. Ele é sintetizado por células endoteliais e megacariócitos, media a adesão das plaquetas ao subendotélio lesado, funcionando como uma ponte entre receptores da plaqueta (glicoproteína Ib e glicoproteína IIb/IIIa) e o subendotélio lesado. Para que ocorra a adesão às plaquetas é necessario a presença de grandes multímeros do FvW. E mantém os níveis plasmáticos do fator VIII (uma proteína procoagulante). O FvW liga-se a fator VIII retardando a sua degradação.

Sangramentos de leve a moderado que variam com a intensidade da doença. Hematomas, sangramentos menstruais prolongados, sangramentos nasais, sangramentos excessivos após pequenos cortes, sangramentos após extração dentária ou outra cirurgia. Gengivorragia, equimoses facéis são alguns dos seus sintomas. As formas mais graves demonstram hemartroses, sangramento para cavidades, tendões e músculos e hemorragia espontânea como sintoma.

Subtipos:

Tipo 1

É o tipo mais comum, entre 60-80% dos casos. É um defeito quantitativo onde a concetração do FvW fica entre 20-50% do valor normal. Causa sangramentos de leve a moderado.

Tipo 2

É um defeito qualitativo e acomete entre 20-30% dos casos.

Possui 4 subtipos:

·         2A: subtipo mais comum. Neste caso o FvW tem dificuldade de unir-se às plaquetas e há diminuição da presença de grandes multímeros.

·         2B: o FvW tem grande afinidade de união às plaquetas, por isso diminui a circulação livre do FvW.

·         2M: não há ausência dos grandes multímeros porém eles não tem a mesma capacidade de ligação às plaquetas.

·         2N: o FvW perde a capacidade de ligação com o Fator VIII.

 Tipo 3

É o tipo mais grave caracterizado pela deficiência total do FvW. O paciente tem sangramentos profundos

Diagnóstico

Hemofilia A

Para se ter um diagnóstico de hemofilia é preciso fazer os testes de triagens complementares e específicos que avaliam o sistema de coagulação além de avaliar a função plaquetária. Mostrado um tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) alargado nos casos, severos, moderados e em alguns casos leves. O diagnóstico definitivo só é dado com a titulação do fator que demonstra a deficiência do fator VIII (hemofilia A) e fator IX (hemofilia B).

Um exame de Tempo de tromboplastina parcial ativada (ou TTPA) prolongado com tempo de protrombina (ou TP) e tempo de coagulação normal deve ser investigado. Dosagem de fator VIII pode classificar a hemofilia A em:

·         Severa: se o nível está abaixo de 1% do normal.

·         Moderada: se o nível está entre 1 a 5% do normal.

·         Leve: se o nível está entre 5 a 40% do normal.

Doença de von Willebrand

É baseado em três condições: na história pessoal de sangramentos cutâneos e mucosas; história familiar e manifestações hemorrágicas e exames laboratoriais que demonstram defeito quantitativo e qualitativo de FvW.

 Os exames mais utilizados para o diagnóstico da DvW são: é o estudo funcional do FvW por meio de sua atividade de co-fator de ristocetina (FvW-Rco), e o teste imunológico para FvW (FvW: Ag) e o teste que avalia a função do F VIII (F VIII-c).

                Na literatura exige que seja feito em conjunto a determinações que avaliem em quantitativa e funcional o FvW e F VIII e que se faça a repetição dos mesmos para que seja feita a confirmação da ausência ou não do fator Von Willebrand.

Deve-se levar em conta a presença dos sintomas, história familiar (já que a doença é de herança genética) e um estudo laboratorial. Seu diagnóstico laboratorial é difícil principalmente no que diz respeito a classificação.

Testes mais específicos para DvW:

A dosagem de antígeno de von Willebrand é feita por ensaio imunológico este teste apresenta boa resposta para os tipos 1 e 3, ja que nem sempre os casos do tipo 2 apresentam baixa na concentração de FvW.

Agregação induzida pela ristocetina onde o plasma rico em plaquetas do paciente é colocado em contato com a ristocetina, o paciente normal apresenta agregação e quando há deficiência do FvW há falta de de agregação, sendo que o tipo 2 B tem aumento na sensibilidade de aglutinação mesmo em concetrações menores.

Tratamento

Hemofilia A

As pessoas com Hemofilia A precisam aumentar os níveis sanguíneos de fator VIII. Isso é proporcionado por um processo chamado de "terapia de reposição de fatores". Um possível método é a injeção intravenosa do fator VIII, processo esse conhecido com "infusão".

Algumas pessoas com o tipo mais leve de Hemofilia A podem usar o DDAVP (acetato de desmopressina) ou utilizar um spray nasal, contendo DDAVP altamente concentrado. O DDAVP causa a liberação de fator VIII a partir dos locais de armazenamento no organismo.

Não há cura para a hemofilia, mas existem vários estudos que procuram a melhora do tratamento. Então, controla-se a doença com injeções regulares dos fatores de coagulação deficientes. Alguns hemofílicos desenvolvem anticorpos (chamadas de inibidores) contra os fatores que lhe são dados através do tratamento.

·         Severa: o paciente deve receber produtor do plasma para evitar ou controlar episódios de sangramento durante toda sua vida. O nível dos fatores tem que ser elevado pra +/- 30%. Preparações terapêuticas pro fator VIII: CRIOPRECIPITADO e concentrado liofilizado de fator VIII comerciais.*

·         Leve: terapêutica de reposição apenas depois de um trauma ou para evitar sangramento pós-operatório.

*Mais recentemente apareceram os concentrados comerciais de Fator VIII e IX advindos da engenharia genética, esses produtos não são obtidos a partir da purificação do plasma humano, mas sim da manipulação de organismos transgênicos que carregam o gene que expressa as referidas proteínas.

Em alguns paises, incluindo o Brasil, o fator VIII é fornecido gratuitamente pelo ministério da saúde por intermédio dos Hemocentros ou CTAs e graças a isso, os hemofilicos brasileiros estão tendo uma boa assistência apesar de as doses dispensadas serem ainda, apenas para tratamento dos eventos hemorrágicos e profilaxia em cirurgias sendo que a melhor maneira de tratar o paciente hemofilico sejam as doses profiláticas, administradas três vezes por semana, capazes de prevenir eficazmente as lesões articulares e outras complicações. Já existem estudos para implantação da dose profilática. Alguns hemofilicos graves, podem ainda desenvolver inibidores, que são anticorpos contra o fator VIII, dificultando o controle dos eventos hemorrágicos, mas que, felizmente, são poucos que desenvolvem e o MS dispôe também do fator VIIa para tratamento desses pacientes. 

Doença de von Willebrand

Pessoas com a doença de von Willebrand precisam aumentar o nível sanguíneo do fator de von Willebrand e fator VIII. O diagnóstico laboratorial é de grande importância para o tratamento correto. Os objetivos da terapia da DvW são corrigir o Tempo de Sangramento (TS) prolongado e os baixos níveis de fator VIII:C.

Algumas pessoas com a doença de von Willebrand tipo 1, leve ou moderado, podem ser tratadas com infusão da substância química DDAVP (acetato de desmopressina) na forma de injeção intravenosa ou spray nasal, contendo DDAVP altamente concentrado (análogo da hormona vasopressina cuja função é aumentar o nível plasmático do FvW através da libertação dos depósitos endoteliais do mesmo) . Esta é uma substância que promove a liberação de fator VIII e fator de von Willebrand dos locais de armazenamento no organismo, aumentando os níveis plasmáticos destes fatores. Pacientes com os tipos 2 e 3 da doença de von Willebrand podem necessitar de reposição intravenosa de fator de von Willebrand e fator VIII. A terapia transfusional com produtos contendo alto nivel de multimeros fator VIII-FvW é o tratamento de escolha para pacientes que não respondam ao DDAVP. O uso de concentrados comerciais de fator VIII-FvW de pureza intermediária que contenham grandes quantidades de fator VIIIC e de FvW, faz com que se atinjam altos níveis pós-transfusionais desses fatores: contudo, nem sempre corrigem o TS. Nesse caso, pode-se empregar concentrados de plaquetas ou o DDAVP.

Fármaco antifibrinolítico: pode ser suficiente para permitir que um paciente possa fazer pequenas cirurgias dentárias.

Caso Clínico

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Depoimentos

Como Cristina Galamba encara o seu mal

“Passei a vida a fazer intervenções cirúrgicas, perdia imenso sangue, os médicos não percebiam porquê, nem conseguiam encontrar razão para tanto sangramento”, relembra. Só em 1985 começou a ser feito um estudo exaustivo ao seu sangue.. Dois anos mais tarde, esse estudo estava concluído. Finalmente Cristina Galamba soube que tinha a doença de von Willebrand tipo 1, o mais leve.

“Encaro qualquer doença como um acidente de percurso. A única solução é enfrentá-la, e tentar tirar o positivo do negativo. Todo o meu caminho, mesmo como paciente, ajudou-me como ser humano”, assegura.

“Por isso, sei olhar para uma pessoa e perceber o que sente, se está em sofrimento e até se a posso ajudar”, acrescenta ainda. Talvez por isso, também, diz: “nunca me revoltei contra nenhuma doença. Nunca!”.

Apesar de profundamente combativa, houve alturas em que teve de ser muito paciente e “acreditar que tudo passa e que, em breve, poderia estar outra vez no meu caminho”.

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